Estudo da interação entre a 9,10 fenatroquinona guanilhidrazona e um fragmento de DNA

Abstract

O câncer é uma das doenças mais importantes do ponto de vista medicinal e científico, sendo estimado, no Brasil, 600 mil novos casos para o biênio 2016-2017. A radioterapia é um tratamento local e de alta eficácia para diferentes tipos de câncer. Entretanto, a radiação não causa danos somente ao DNA de células tumorais, levando-as à morte, mas também a algumas células saudáveis. Radiossensibilizadores, como os agentes intercalantes de DNA, são uma classe atrativa para o tratamento do câncer por radioterapia, pois aumentam o potencial letal da radiação em uma dosagem reduzida. Estudos prévios desenvolvidos pelo grupo de química medicinal do Instituto Militar de Engenharia culminaram no preparo da 9,10-fenantrenoquinona guanilhidrazona, que reduziu em 50% a dose de radiação ionizante para quebra do DNA em dupla fita. Neste trabalho, identificou-se, por Ressonância Magnética Nuclear (RMN), a região de interação entre a 9,10-fenantrenoquinona guanilhidrazona e um fragmento palindrômico de dupla fita de DNA, o dodecâmero de Dickerson-Drew (DDD). Para o estudo da interação deste oligonucleotídeo com o ligante aqui apresentado, foi realizado o assinalamento do DDD na ausência e na presença da 9,10-fenantrenoquinona guanilhidrazona através dos experimentos bidimensionais NOESY e TOCSY. Através das variações mais significativas dos deslocamentos químicos dos hidrogênios do DDD quando na presença do ligante, foi possível determinar os sítios de interação do DDD com o ligante: H5 e H6, pertencentes à citosina em posição 1; H1’ e H2’ da desoxiribose da citosina em posição 1; e H1’ da desoxiribose da citosina em posição 3. Para esses hidrogênios, por ordem de citação, foram medidas as variações de 0,09 ppm, 0,06 ppm, 0,07 ppm, 0,05 ppm e 0,05 ppm. Os dados indicam que a 9,10-fenantrenoquinona guanilhidrazona não intercala com o DDD, mas interage fracamente com a extremidade 5’ do fragmento de dupla fita do DNA. Com base nos resultados experimentais de perturbação dos deslocamentos químicos dos prótons do DDD na presença do ligante e através da análise dos sítios de interação da 9,10- fenantrenoquinona guanilhidrazona, previamente obtidos no estudo de interação com este mesmo fragmento de dupla hélice de DNA, neste trabalho, é apresentado um modelo hipotético da interação do complexo (DDD/Ligante). Este trabalho contribuiu com uma estratégia racional para o desenvolvimento de compostos intercalastes baseados nos anéis (A, B, C) da 9,10-fenantrenoquinona guanilhidrazona.